脯氨酸分子的手性转变机理及水的作用

脯氨酸分子的手性转变机理及水的作用 Chiral Enantiomers Transformation of Proline Molecule and Effect of Water 1 first-author 王佐成，男，副教授，现从事计算物理化学研究. E-mail: wangzc188@163.com 王佐成，男，副教授，现从事计算物理化学研究. E-mail: wangzc188@163.com wangzc188@163.com 2 3 corresp 闫红彦, E-mail:Zeminmei@163.com 闫红彦, E-mail:Zeminmei@163.com Zeminmei@163.com 4 白城师范学院 物理与电子信息学院，吉林 白城 137000 白城师范学院 物理与电子信息学院，吉林 白城 137000 College of Physics and Electronic Information, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China College of Physics and Electronic Information, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China 长春师范大学 外语学院，吉林 长春 131000 长春师范大学 外语学院，吉林 长春 131000 Foreign Languages School, Changchun Normal University, Changchun 131000, Jilin, China Foreign Languages School, Changchun Normal University, Changchun 131000, Jilin, China 白城师范学院 计算机科学学院，吉林 白城 137000 白城师范学院 计算机科学学院，吉林 白城 137000 Computer Science College, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China Computer Science College, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China 白城师范学院 化学学院，吉林 白城 137000 白城师范学院 化学学院，吉林 白城 137000 College of Chemistry, Baicheng Normal College, Baicheng 137000, Jilin, China College of Chemistry, Baicheng Normal College, Baicheng 137000, Jilin, China 采用密度泛函理论的B3LYP方法、微扰理论的MP2方法和自洽反应场(SCRF)理论的smd模型方法，研究了脯氨酸手性转变裸反应机理、水分子的催化作用及水溶剂化效应.结构分析表明：三元环结构过渡态aTS2、五元环结构过渡态aTS2·1H 2 O和七元环结构过渡态aTS2·2H 2 O的稳定性顺次增加.反应通道研究发现：标题反应有4个通道a，b，c，d.a，b和c通道手性碳上的质子分别以亚氨基为桥、依次以羰基和亚氨基为桥和只以羰基为桥迁移；d通道羧基内质子迁移后，手性碳上的质子再以羰基为桥迁移.势能面计算表明：a通道为优势反应通道，单体气相反应决速步骤吉布斯自由能垒为246.0 kJ·mol -1 ；2个水分子的催化使决速步骤自由能垒降为122.6 kJ·mol -1 ；2个水分子的催化与水溶剂效应的共同作用，使决速步骤自由能垒降为105.1 kJ·mol -1 . The chiral enantiomers transformation of the monomer proline, the catalytic mechanism of water molecules and water solvation effect were studied based on the B3LYP methods of density functional theory, the MP2 method of perturbation theory and the smd model method of self consistent reaction field theory. Structural analysis showed that the stability was progressively increased for three-membered ring structure of transition state aTS2, five-membered ring structure of transition state aTS2·1H 2 O and seven-membered ring aTS2·2H 2 O. The research of reaction channel showed that there were four channels a, b, c and d in the chiral transfer reaction. For the channel a, b, c, the proton of chiral carbon was transferred to the other side by imino N, carbonyl O and imino N, carbonyl O as bridges successively. For the channel d, the proton of chiral carbon was transferred by carbonyl O as bridges after the proton of the carboxyl was transferred. Calculations of potential energy surface showed that the channel a was the dominant reaction channel and the Gibbs free energy barrier of the rate-determining step of monomer Pro reaction was 246.0 kJ·mol -1 . The chain composed of two water molecules had a better catalysis for proton transfer, step-determining Gibbs free energy barriers were reduced to 122.6 kJ·mol -1 . 手性 脯氨酸 密度泛函理论 过渡态 微扰理论 自洽反应场 chiral proline density functional theory transition state perturbation theory, self-consistent reaction field 引言 1 脯氨酸(proline, Pro)是构成蛋白质的一种重要氨基酸，根据旋光性和构型的不同分为左旋体( S -Pro)和右旋体( R -Pro).人们一直认为高等动物体内只存在 S -Pro，而 R -Pro只在低等动物体内存在.随着分析技术和方法的提高与发展，目前已在动物体内发现 R -Pro [ 1 1 ~ 4 4 1~4 ] .Pro具有重要的生理作用和广泛的应用 [ 5 5 ] ， S -Pro能增加胶原蛋白的合成, 可用于合成抗高血压药物等. R -Pro具有甜味，可用于食品添加剂或生化研究.Pro还是廉价且环境友好的有机小分子催化剂， S -Pro可以催化分子内不对称羟醛缩合反应 [ 6 6 ] . 基于Pro的重要作用，学者们对它进行了广泛的研究.王朝杰等 [ 7 7 ] 研究了15种构象的Pro的结构特性和红外光谱，得到了能量最低的4种构象，不同构象中存在着强弱不同的氢键, 其中以亚氨基氮和羧基的分子内单氢键最强.Mary等 [ 8 8 ] 通过对 S -Pro的红外和拉曼光谱以及表面增强拉曼散射光谱进行分析，得到了 S -Pro分子的构象和振动频率等信息. 然而，关于Pro的旋光异构、生命体内右旋Pro存在原因的解释等尚未见报道.Pro的左旋体来源广泛、价格低廉，但其右旋体很难从天然产物中大量获得，且合成路线复杂、价格昂贵.研究Pro的手性转变机理，对于解释生命体内右旋Pro的存在，进一步研究Pro在不同环境条件下的旋光异构，为实验上实现 S -Pro的手性转变，都会起到积极的作用. 已有研究 [ 9 9 ~ 11 11 9~11 ] 表明，赖氨酸手性转变裸反应有4个通道，手性C上的质子以氨基N为桥梁迁移是主反应通道，水分子对手性转变过程中的H迁移反应具有较好的催化作用.基于此，并考虑到生命体是富水环境，本工作系统地研究了Pro分子手性转变的裸反应、水分子对主反应通道决速步骤H迁移过程的催化作用以及水分子的催化和水溶剂化效应对主反应通道主要过程的共同作用. 研究与计算方法 1 采用密度泛函理论的B3LYP [ 12 12 , 13 13 ] 方法，选用6-31+G(d, p)基组，全优化 S 型Pro向 R 型Pro转变过程中的各个驻点.通过对过渡态 [ 14 14 , 15 15 ] 虚频振动模式的分析和内禀反应坐标(IRC) [ 16 16 , 17 17 ] 计算，对过渡态进行确认.为获得高水平的势能面，采用微扰理论的MP2方法 [ 18 18 , 19 19 ] ，选用6-311++G(2df, pd)基组，计算体系的单点能，进行吉普斯自由能热校正，利用 G total = E SP + G tc ( G total 为总自由能， E SP 为单点能， G tc 为吉布斯自由能热校正)计算总自由能.水溶剂效应采用自洽反应场(SCRF)理论的smd模型方法 [ 20 20 ] 计算.a通道的第一个S型中间体INT1与1个水分子的氢键络合物aSINT1·1H 2 O在水溶剂环境下记作aSINT1·1H 2 O@water，水环境下其他分子的表示法相似.文中计算均由Gaussian 09程序包 [ 21 21 ] 完成. 结果与讨论 1 S -Pro向 R -Pro异构的裸反应机理 2 在B3LYP/6-31+G(d, p)理论水平，优化得到Pro分子手性对映体结构如 图 1 图 1 . 分析 图 1 图 1 发现， S -Pro旋光异构可能在4个通道a、b、c和d实现.a，b和c分别为手性C上的质子以亚氨基为桥、依次以羰基和亚氨基N为桥和只以羰基为桥迁移；d为羧基内质子迁移后，手性C上的质子再以羰基为桥迁移.在MP2/6-311++G(2df, pd)//B3LYP/6-31+G(d, p)双理论水平计算的各个反应通道的驻点结构，如 图 2 图 2 所示；势能面剖面，如 图 3 图 3 所示. S -Pro在a通道的旋光异构历程见 图 2A 图 2A .首先， S -Pro的亚氨基17N上的5H，经其在纸面里外翻转的过渡态aSTS1(S表示过渡态aTS1是S型，后文相似的表示不再赘述)摆到纸面里，形成第1中间体aSINT1，此过程中二面角1C-17N-5H-4C从125.83°变为-117.23°，无断键，需越过的能垒仅6.9 kJ·mol -1 .然后，12H经过渡态aTS2从手性碳4C迁移至亚氨基17N，形成第2中间体aINT2.此过程中12H-4C键长从0.109 62 nm拉伸至0.134 66 nm断裂，4C-17N键长从0.146 85 nm拉伸至0.159 25 nm断裂.从aSINT1到aTS2断两个键，需要一定的能量，aTS2过渡态为不稳定的三元环，产生的能垒是246.0 kJ·mol -1 .接着aINT2经过渡态aTS3, 实现5H从氨基17N向手性碳4C的迁移，异构为第1产物aP1_ R -Pro, 实现手性转变.aINT2到aTS3过程中，5H-17N键长从0.104 27 nm拉长至0.118 37断裂，4C-17N键长从0.149 64 nm拉长至1.594 1且断裂，aTS3断两个键，说明aTS3产生的能垒会较高.aTS3与aTS2相似，也是三元环过渡态，它们的能量基本相同，但aINT2的能量高于aSINT1，导致第3基元反应的能垒低于第2基元反应，仅111.2 kJ·mol -1 .从 S -Pro到aP1_ R -Pro，质子从手性碳的一侧迁移至另一侧，并且二面角3C-4C-17N-13C从-123.15°变成122.65°，反应活性中心骨架基本完成对称异构.aP1_ R -Pro再经过亚氨基N上的12H在纸面里外翻转的过渡态aRTS4，异构为第2产物aP2_ R -Pro.二面角1C-17N-12H-4C从122.75°变为-121.26°，亚氨基17N上的12H从纸面外摆到了纸面里， S -Pro完成了手性对映体转变.此过程无断键，能垒仅17.3 kJ·mol -1 .aP1_ R -Pro比aP2_ R -Pro的构型稳定，逆反应的能垒更低，所以，此通道上的产物多以aP1_ R -Pro的形式存在. 在b通道上的旋光异构历程见 图 2 图 2 的A和B.第一基元反应同a通道，形成的产物中间体记作b(a)SINT1.接着手性C上的12H经过渡态bTS2迁移至羰基氧16O上，形成中间体bINT2.从b(a)SINT1到过渡态bTS2，4C-12H键长从0.10962 nm拉伸至0.154 56nm断裂，键长拉伸幅度较大，需要较高的能量，导致bTS2产生的能垒较高，是309.0 kJ·mol -1 .而后bINT2经过渡态bTS3，实现12H从16O向亚氨基的17N迁移，形成与a通道上的aINT2相似的中间体，记作bINT3.结构分析表明，二面角13C-16O-12H-17N和16O-12H-17N-4C分别是-7.09°和2.70°，五元环过渡态bTS3基本共面，比较稳定，其能量不高；bINT2到bTS3过程，键长12H-16N从0.097 70 nm拉伸至0.130 00 nm，增幅不大.综合这两个原因，此基元反应的活化能不高，仅54.9 kJ·mol -1 .以后的历程相似于aINT2的异构历程，bINT3经5H从亚氨基17N向手性碳4C迁移的过渡态bTS4，异构为产物bP1_ R -Pro，完成手性转变；又经过12H里外摆动的过渡态bRTS5，异构为产物bP2_ R -Pro，实现手性对映体转变.从 图 3 图 3 可知，bP1_ R -Pro比bP2_ R -Pro的构型稳定，所以，此通道上的产物多以bP1_ R -Pro的形式存在. 在c通道第1和2基元反应同于通道b，异构为的中间体cINT2，记作c(b)INT2.c(b)INT2经 图 2C 图 2C 所示的亚氨基和质子化羧基协同异构的过渡态cTS3，12H和15H分别摆进和摆出纸面，5H进一步转进纸面里，形成有利于12H在纸面里向手性碳4C迁移的中间体cINT3.此基元反应过程无断键成键，能垒不高，仅26.8 kJ·mol -1 .最后，经12H从16O向手性碳4C迁移的过渡态cTS4，异构为产物cR-Pro，实现手性对映体转变.此基元反应是断键成键过程，四元环过渡态cTS4不共面，cINT3的12H距离4C较远，因此，此基元反应的能垒较高，是199.5 kJ·mol -1 . 在d通道上旋光异构历程见 图 2D 图 2D .首先， S -Pro羟基的15H从14O迁移至羰基16O，异构为中间体dINT1.结构分析表明，从 S -Pro到dSTS1过程14O-15H拉伸幅度不大，四元环过渡态dSTS1基本共面，相对比较稳定.此基元反应的能垒仅124.3kJ·mol -1 .接着手性碳4C上的12H，经过渡态dTS2迁移至羰基16O上，形成产物中间体dINT2.结构分析表明，dINT1到dTS2过程，4C-12H拉伸幅度较大，四元环过渡态dTS2不共面，不稳定，产生的能垒较高，是294.2kJ·mol -1 .再经过和c(b)INT2以后相似的过程，即质子化羧基的异构和15H向手性碳的迁移，完成手性转变，这里不再赘述. 从 图 3 图 3 可以看出，各个通道的决速步骤都是第2个基元反应.a通道为优势通道，其决速步骤自由能垒为246.0 kJ·mol -1 ，由手性C上的12H向亚氨基17N转移的过渡态aTS2产生.246.0 kJ·mol -1 的能垒远远高于常温下质子迁移的“极限能垒”167.0 kJ·mol -1 [ 22 22 ] ，说明常温下Pro分子具有稳定性. S -Pro旋光异构过程中水分子的催化作用 2 篇幅所限，仅讨论水分子对优势通道决速步骤aSINT1→aTS2→aINT2过程的催化作用，以获得水分子作用下脯氨酸分子旋光异构的最低活化能垒.计算表明，3个H 2 O分子构成的链做H迁移桥梁，与2个H 2 O分子链的催化作用相比增加不大，本文仅讨论1个和2个H 2 O分子的催化作用. 在MP2/6-311++G(2df, pd)//B3LYP/6-31+G(d, p)理论水平上，计算1个H 2 O分子和2个H 2 O分子催化aSINT1→aTS2→aINT2反应历程的驻点结构，见 图 4A 图 4A 和 B B ，势能面剖面图见 图 5 图 5 . aSINT1与其18H和17N左侧的1个和2个H 2 O分子通过氢键作用，形成络合分子，分别记作aSINT1·1H 2 O和aSINT1·2H 2 O，它们分别经过渡态aTS2·1H 2 O和aTS2·2H 2 O，实现了以1个和2个水分子为媒介，质子从手性碳4C向氨基氮17N的转移，异构为中间体络合物aINT2·1H 2 O和aINT2·2H 2 O.过渡态aTS2·1H 2 O和aTS2·2H 2 O的主要结构参数见 表 1 表 1 . 4 (°) Structure 主要键角1 主要键角2 主要键角3 aTS2·1H 2 O 141.317 (4C-18H-20O) 132.909 (20O-12H-17N) aTS2·2H 2 O 164.307 (4C-18H-21O) 163.840 (20O-12H-17N) 160.760 (21O-22H-20O) 从 表 1 表 1 可以看出：七元环过渡态aTS2·2H 2 O的键角4C-18H-21O、20O-12H-17N和21O-22H-20O，都远大于五元环过渡态aTS2·1H 2 O的键角4C-18H-20O和20O-12H-17N，aTS2·2H 2 O的氢键键角更接近180°；结构分析表明，七元环过渡态aTS2·2H 2 O基本共面.因此，七元环结构过渡态aTS2·2H 2 O比五元环结构过渡态aTS2·1H 2 O稳定，产生的能垒低.从 图 5 图 5 可知，aTS2·2H 2 O产生的能垒为122.6 kJ·mol -1 . 比较 图 3 图 3 和 图 5 图 5 可以看出，对aSINT1→aTS2→aINT2过程，1个H 2 O分子有较好的催化作用，使能垒从裸反应的246.0 kJ·mol -1 降低至155.4 kJ·mol -1 .2个H 2 O分子构成的链具有极好的催化作用，使能垒从裸反应的246.0 kJ·mol -1 降低至122.6 kJ·mol -1 .122.6 kJ·mol -1 低于常温298.15 K质子迁移的“极限能垒”167.0 kJ·mol -1 [ 22 22 ] ，并且人体正常温度约为310.00 K，高于298.15 K，考虑到体内分子间碰撞、温度涨落等因素，此能垒在生命体内可以越过，说明 S -Pro分子在生命体内可以极其缓慢地实现旋光异构. S -Pro旋光异构过程中水分子的催化与水溶剂效应的共同作用 2 生命体是富水环境，其中的Pro既受到作为离散介质的水分子的作用，同时还应考虑到水作为连续介质的溶剂化效应.本文仅讨论主反应通道主要过程(第1和2基元反应)，以获得水分子的催化与水溶剂效应的共同作用对 S -Pro旋光异构的影响.在MP2/6-311++G(2df, pd)//B3LYP/6-31+G(d, p)理论水平计算的水环境下主反应通道主要过程的吉布斯势能面，见 图 6 图 6 . 比较 图 6 图 6 和 图 3 图 3 可以看出：对于无断键异构的第1基元反应，水溶剂化效应使能垒从6.9 kJ·mol -1 升高到11.4 kJ·mol -1 .对于有断键成键质子迁移异构的第2基元反应，1个水分子的催化与水溶剂化效应的共同作用使能垒从246.0 kJ·mol -1 降低至140.0 kJ·mol -1 ；2个水分子的催化与水溶剂化效应的共同作用使能垒从246.0 kJ·mol -1 降低至105.0 kJ·mol -1 ，比只是H 2 O分子作桥时的能垒均有所降低，说明水溶剂对水分子催化的H迁移反应具有助催化作用.同2.2节的原因，105.0 kJ·mol -1 的能垒在生命体内有越过的几率， S -Pro分子在生命体内可以实现消旋. 结论 1 本文采用密度泛函理论的B3LYP方法、微扰论的MP2方法和自洽反应场(SCRF)理论的smd模型方法，研究了脯氨酸手性转变裸反应机理、水分子的催化作用及水溶剂化效应.结构分析表明：七元环结构过渡态aTS2·2H 2 O比五元环结构过渡态aTS2·1H 2 O对应的氢键键角大，结构稳定，产生的能垒要低.反应通道研究发现：脯氨酸手性转变反应有4个通道.势能面计算表明：质子以亚氨基为桥迁移的通道为优势反应通道，裸反应决速步骤吉布斯自由能垒为246.0 kJ·mol -1 ；2个水分子的催化使决速步骤自由能垒降为122.6 kJ·mol -1 ；2个水分子的催化与水溶剂效应的共同作用，使决速步骤自由能垒降为105.1 kJ·mol -1 .结果表明：水分子对氢迁移反应有较好催化作用，水溶剂对水分子催化的H迁移反应具有助催化作用，但对无断键异构反应有很小的抑制作用；脯氨酸在生命体内富水环境可以缓慢地实现左旋体的消旋. 参考文献 KENJI H, AKIKO M, KIYOSHI Z. 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