水液相环境下氢氧根水分子簇催化布洛芬旋光异构及质子的作用

水液相环境下氢氧根水分子簇催化布洛芬旋光异构及质子的作用 Optical Isomerism of Ibuprofen Catalyzed by Hydroxyl-Water Cluster and Roles of Protons in the Water Liquid Phase Environment 1 first-author 庄严，女，副教授，硕士，现从事计算机应用化学研究。E-mail:381954@qq.com 庄严，女，副教授，硕士，现从事计算机应用化学研究。E-mail: 381954@qq.com 381954@qq.com 2 2 corresp 王佐成, E-mail: wangzc188@163.com 王佐成, E-mail: wangzc188@163.com wangzc188@163.com 2 1 3 3 白城师范学院 计算机科学学院，吉林 白城 137000 白城师范学院 计算机科学学院，吉林 白城 137000 College of Computer Science, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China College of Computer Science, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China 白城师范学院 物理学院，吉林 白城 137000 白城师范学院 物理学院，吉林 白城 137000 College of Physics, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China College of Physics, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China 白城师范学院 生命科学学院，吉林 白城 137000 白城师范学院 生命科学学院，吉林 白城 137000 College of Life Science, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China College of Life Science, Baicheng Normal University, Baicheng 137000, Jilin, China 采用基于密度泛函理论的B3LYP方法和从头算的MP2方法，结合自洽反应场理论的SMD模型，研究了布洛芬(Ibu)分子2种稳定构象的旋光异构反应。研究发现：Ibu的旋光异构有氢氧根拔 α -氢和氢氧根水分子簇联合拔 α -氢两种机理。势能面计算表明：对于构象1，氢氧根拔 α -氢时旋光异构的决速步骤能垒为42.69 kJ·mol -1 ，氢氧根水分子簇联合拔 α -氢时旋光异构的决速步骤能垒为48.83 kJ·mol -1 ；对于构象2，氢氧根拔 α -氢时旋光异构的决速步骤能垒为38.73 kJ·mol -1 ，氢氧根水分子簇联合拔 α -氢时旋光异构的决速步骤能垒为50.72 kJ·mol -1 。质子的存在会使Ibu旋光异构反应的后半程变成无势垒放热反应。结果表明，水液相碱性环境下布洛芬分子可以较快地旋光异构，质子与氢氧根离子共存会使Ibu旋光异构的反应速度更快。 The hybrid density functional B3LYP and ab initio MP2 methods combined with SMD solvation model of self-consistent reaction field theory were used to study the optical isomerism reactions of two stable conformations of ibuprofen (Ibu) molecules. It is found that there are two mechanisms of the optical isomerism of ibuprofen. One is α -H eliminated by hydroxyl ion, and the other is α -H eliminated by hydroxyl ion and water molecule cluster. The calculation of potential energy surface shows that, for conformation 1, the rate-determining step energy barrier of optical isomerism is 42.69 kJ·mol -1 for α -H eliminated by hydroxyl and that is 48.83 kJ·mol -1 for α -H eliminated by hydroxyl ion and water molecule cluster; for conformation 2, the corresponding rate-determining step energy barriers are 38.73 kJ·mol -1 and 50.72 kJ·mol -1 , respectively. The existence of protons makes the late half stage of optical isomerism reaction become a barrier-free exothermic reaction. The results indicate that the optical isomerism of ibuprofen molecules can become very quick in the water alkaline liquid phase environment, and the coexistence of protons and hydroxide ions makes the reaction of ibuprofen optical isomerization faster. 布洛芬 旋光异构 氢氧根 质子 密度泛函 过渡态 从头算 自洽反应场 ibuprofen optical isomerism hydroxyl protons density functional transition state ab initio self-consistent reaction field 引言 1 布洛芬(ibuprofen，Ibu)具有抗炎、止痛和解热等作用，临床用于治疗强直性脊椎炎、风湿性关节炎等疾病，根据构型的不同分为S型( S -Ibu)和R型( R -Ibu)，根据旋光性的不同，分为左旋体和右旋体。右旋体Ibu的疗效和安全性优于左旋体，其活性是左旋体的160倍，在生命体内可以缓慢地消旋 [ 1 1 , 2 2 ] 。 由于Ibu的重要应用，人们对其进行了较广泛的研究。代卫国等 [ 3 3 ] 研究了Ibu对映体在人工光电催化剂表面的手性识别及选择性氧化降解；郭慧卿等 [ 4 4 ] 研究发现，Ibu的热分解过程分为脱水、C—C键断裂和分子键断裂3个过程。同时，为了解释生命体内的Ibu可以缓慢地发生消旋，寻求 S -Ibu异构成为 R -Ibu反应的温和环境，人们对 S -Ibu的旋光异构进行了大量的研究。文献[ 5 5 ~ 7 7 5~7 ]的研究表明，裸环境下Ibu分子的旋光异构反应能以羰基、羧基、羰基与 α -甲基联合以及羧基和苯环联合作为质子迁移的媒介实现，但反应能垒均高于质子迁移的极限能垒167.00 kJ·mol -1 ；水分子簇对Ibu分子的质子迁移异构有很好的催化作用，但决速步骤能垒在100.00 kJ·mol -1 以上，远高出质子迁移温和反应的能垒(84.01 kJ·mol -1 )。文献[ 8 8 ]研究表明，扶椅型单臂碳纳米管对Ibu分子旋光异构具有较好的限域催化作用，但优势通道决速步骤能垒在240.00 kJ·mol -1 以上。文献[ 9 9 ]研究表明，水与MOR分子筛的共催化能够使Ibu旋光异构的决速步骤能垒降至124.30 kJ·mol -1 ，但旋光异构过程依然缓慢。 生命体是水分子(H 2 O)、氢氧根(OH － )和质子(H)共存的环境，文献[ 10 10 ~ 12 12 10~12 ]的研究表明，水液相环境下氢氧根水分子簇和质子对点手性分子缬氨酸、 α -丙氨酸和沙利度胺的旋光异构均具有极好的催化作用。基于此，本工作拟对水液相环境下氢氧根(水分子簇)催化布洛芬分子旋光异构的机理及质子的作用进行深入研究。 研究与计算方法 1 采用自洽反应场理论的SMD模型 [ 13 13 ] ，使用基于密度泛函的B3LYP方法 [ 14 14 ] 和从头算的MP2方法 [ 15 15 ] ，在MP2/6-311++G(2df, pd)//B3LYP/6-31+G(d, p)双水平，优化水液相环境下计算氢氧根(水分子簇)催化布洛芬分子旋光异构过程的驻点及单点能。用 G total = E ZPV + E SP 计算各驻点的总能( E ZPV 和 E SP 分别为零点振动能和高水平的单点能)。通过对过渡态 [ 16 16 ] 进行内禀反应坐标(IRC) [ 17 17 ] 计算，确认过渡态的可靠性。Ibu分子的构象1可与其前面和后面的氢氧根水分子簇通过氢键作用形成氢键配合物，分别记作Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]和Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(n)]，m和n分别表示氢氧根水分子簇在Ibu分子的前面和后面，其余体系用相似的方法表示。文中计算均由Gaussian 09 [ 18 18 ] 软件包完成。 结果与讨论 1 图 1 图 1 是Ibu分子2种稳定构象的手性对映体结构。根据计算， S -Ibu_1相对于 S -Ibu_2的能量是0.71 kJ·mol -1 ， S -Ibu_2比 S -Ibu_1略稳定。研究表明， S -Ibu_1和 S -Ibu_2均可以氢氧根拔 α -氢和氢氧根水分子簇联合拔 α -氢两种机理实现旋光异构。篇幅所限，仅对 S -Ibu_1的旋光异构进行详细讨论，对 S -Ibu_2的旋光异构只讨论前半程(决速步骤)。 S -Ibu_1的旋光异构 2 S -Ibu_1在氢氧根和水分子以及氢氧根水分子簇和2个水分子簇作用下的旋光异构反应历程见 图 2 图 2 ，反应的势能剖面见 图 3 图 3 。 氢氧根和水分子作用下的旋光异构 3 第一基元反应，氢氧根离子拔 α -氢。首先， S -Ibu_1的 α -氢32H与其前面的OH - 离子通过氢键作用，形成氢键配合物 S -Ibu_1·(OH - )(m)，其氢键能为4.07 kJ·mol -1 。然后，经氢氧根拔氢的过渡态TS1_1·(OH - )(m)，形成第一中间体碳负离子INT1_1 - ·H 2 O(m)。INT1_1 - 是 S -Ibu_1失去 α -氢的产物，为带1个单位负电荷的碳负离子，后文相似的情况不再说明。此基元反应是OH - 拔出 α -碳上的质子32H，与之形成水分子， S -Ibu_1异构成为INT1_1 - 。 从 S -Ibu_1·(OH - )(m)到TS1_1·(OH - )(m)过程中，12C—32H键从0.109 3 nm拉伸至0.136 3 nm后断裂，拉伸幅度是0.027 0 nm；反应活性中心骨架二面角16C—12C—4C—17C从126.97°增加至138.79°，1个化学键较小的伸长和骨架的较小形变需要的能量不会太多； S -Ibu_1·(OH - )(m)的34O具有较大的负电荷密度，对质子32H有较强的库仑引力，故TS1_1·(OH - )(m)产生的能垒仅42.69 kJ·mol -1 。TS1_1·(OH - )(m)产生的能垒远远小于2个水分子簇催化此基元反应的能垒152.5 kJ·mol -1 [ 6 6 ] ，原因是后者12C—32H键拉伸幅度为0.046 6 nm，远大于前者12C—32H键的拉伸幅度，且2个水分子簇催化此基元反应是3个化学键断裂 [ 6 6 ] ，对应的34O的负电荷密度也较小。结构分析表明，INT1_1 - ·H 2 O(m)的苯环骨架碳原子、 α -碳12C及羧基的骨架原子形成了共轭离域大π键，H 2 O与12C的距离为0.213 7 nm，INT1_1 - 和H 2 O(m)形成了中等强度的分子间氢键，因此INT1_1 - ·H 2 O(m)很稳定，基本与 S -Ibu_1·(OH - )(m)处于势能面的同一高度处。INT1_1 - 和H 2 O(m)的解离能为17.12 kJ·mol -1 ，脱去水分子的INT1_1 - 的 α -碳获取环境中的质子后形成 R -Ibu_1。 第二基元反应， α -碳获取环境中的质子。这可以有两种方式，一种是水液相环境下 α -碳获取环境中水分子簇的质子，另一种是水液相环境下环境中的自由质子攻击 α -碳，分别讨论如下： 1) INT1_1 - 与纸面内侧的水分子通过氢键形成的配合物INT1_1 - ·H 2 O(n)(氢键能17.67 kJ·mol -1 )，经 α -碳抽取水分子的质子的过渡态TS2_1·(OH - )(n)形成产物 R -Ibu_1·(OH - )(n)， S -Ibu_1完成旋光异构。从INT1_1 - ·H 2 O(n)到TS2_1·(OH - )(n)过程，34O—33H从0.098 4 nm拉伸至0.131 1 nm断裂，拉伸幅度是0.032 7 nm，稍大于 S -Ibu_1·(OH - )(m)到TS1_1·(OH - )(m)过程12C—32H键的拉伸幅度，但INT1_1 - ·H 2 O(n)中33H到12C的距离为0.213 6 nm，小于 S -Ibu_1·(OH - )(m)中32H到34O的距离0.324 9 nm。考虑到库仑定律的平方反比关系可知，INT1_1 - ·H 2 O(n)中33H和12C的断裂要比 S -Ibu_1·(OH - )(m)中32H和34O的断裂更容易些。因此，TS2_1·(OH - )(n)产生的能垒为40.38 kJ·mol -1 ，略小于TS1_1·(OH - )(m)产生的能垒。 R -Ibu_1·(OH - )(n)的 α -碳12C是sp 3 杂化，处于满配状态，OH - 与33H的距离为0.328 0 nm，具有弱氢键作用，因此， R -Ibu_1·(OH - )(n)比较稳定。 R -Ibu_1·(OH - )(n)的解离能较小，仅4.31 kJ·mol -1 。 2) 水溶液中的质子在纸面内侧攻击INT1_1 - 的 α -碳12C的情形，质子攻击 α -碳12C形成 R -Ibu_1的简明过程见 图 4 图 4 ，对应过程的势能曲线见 图 5 图 5 。可以看出，质子从相对于12C的“无穷远(物理的)”攻击 α -碳12C，当质子与12C的距离为0.109 3 nm时，体系能量最低，此时质子与12C形成稳定的化学键，INT1_1 - 异构成产物 R -Ibu_1，此过程为无势垒放热过程，说明溶液中高浓度质子的存在会使 S -Ibu_1旋光异构的后半程反应迅速进行。从 图 5 图 5 还可以确定，质子从与12C的距离为0.109 4 nm处继续攻击12C的过程是强烈的吸热过程，体系变得越来越不稳定。若要质子进入12C，体系能量便趋于“无穷大”，亦即需外界提供“无穷大”的能量。 数据为键长（nm） 氢氧根水分子簇和2个水分子簇作用下的旋光异构 3 首先， S -Ibu_1的 α -氢32H与其前面的氢氧根水分子簇通过氢键作用，形成氢键配合物 S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]， S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O (m)]的氢键能为39.57 kJ·mol -1 。然后， S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]经水分子辅助氢氧根拔氢的过渡态TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]，形成INT1_1 - ·2H 2 O(m)。此过程水分子并未参与反应，只是起到了稳定OH - 空间位置的作用。此基元反应也是OH - 拔出 α -碳上的质子32H，与之形成水分子。从 S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]到TS1_1 ·[(OH - )·H 2 O(m)]过程，12C—32H键从0.109 3 nm拉伸至0.137 9 nm断裂，拉伸幅度是0.028 6 nm；反应活性中心骨架二面角16C—12C—4C—17C从126.94°增加到140.03°，1个化学键较小的伸长和骨架较小的形变需要的能量不会太多，过渡态TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]产生的能垒为48.83 kJ·mol -1 。此能垒大于前面讨论的TS1_1 ·(OH - )(m)产生的能垒，原因是从 S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]到TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]过程，12C—32H键的拉伸幅度略大于从 S -Ibu_1·(OH - )(m)到TS1_1·(OH - )(m)过程的12C—32H键的拉伸幅度，并且 S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]的34O比 S -Ibu_1·(OH - )(m)的34O的负电荷密度更小，对 α -氢32H的库仑力要更弱些。 然后，INT1_1 - ·2H 2 O(m)脱去水分子2H 2 O(m) (解离能37.78 kJ·mol -1 )，INT1_1 - 再与纸面内侧的2个水分子簇通过氢键形成配合物INT1_1 - ·2H 2 O(n)(氢键能38.23 kJ·mol -1 )，INT1_1 - ·2H 2 O(n)经过渡态TS2_1·[(OH - )·H 2 O(n)]，INT1_1 - 的 α -碳夺取1个水分子中的质子，形成产物 R -Ibu_1 - ·[(OH - )·H 2 O(n)]， S -Ibu_1完成旋光异构。从INT1_1 - ·2H 2 O(n)到TS2_1·[(OH - )·H 2 O(n)]过程，虽然12C—16N从0.151 9 nm拉伸至0.153 2 nm，但34O—33H从0.098 3 nm拉伸至0.128 6 nm，增幅小于从 S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]到TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]的12C—32H键的拉伸，因此，TS2_1·[(OH - )·H 2 O(n)]产生的能垒为42.38 kJ·mol -1 ，小于TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]产生的能垒。结构分析表明，产物 R -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(n)]的 α -碳是sp 3 杂化，处于满配状态，OH - 与37H的距离是0.153 5 nm，30O与38H的距离是0.199 9 nm，具有2个较强的分子间氢键作用，因此构象很稳定。 INT1_1 - ·2H 2 O(m)脱去水分子2H 2 O(m)后，质子在纸面内侧攻击INT1_1 - 的 α -碳12C的情况同于前面的讨论，不再赘述。 计算表明，INT1_1 - ·2H 2 O(m)和INT1_1 - ·H 2 O(m)不脱去水分子，继续在纸面内侧与2H 2 O(n)和H 2 O(n)形成氢键，然后经 α -碳12C拔取水分子中的质子的过渡态形成 R -Ibu_1·(OH - )(n)和 R -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(n)]的机理基本同前，且能垒改变甚小；质子直接在纸面内侧攻击INT1_1 - ·2H 2 O(m)和INT1_1 - ·H 2 O(m)的 α -碳的情形也基本同前，不再赘述。 从 图 3 图 3 可以看出，在水液相环境下氢氧根离子拔 α -氢，而后，水分子又提供给 α -碳1个质子的 S -Ibu_1旋光异构反应通道略具优势，决速步骤是第一基元反应，能垒为42.69 kJ·mol -1 。水分子簇辅助羟自由基拔氢时， S -Ibu_1旋光异构的决速步骤仍是第一基元反应，能垒为48.83 kJ·mol -1 。两个通道的决速步骤能垒均远小于质子迁移温和反应的能垒84.01 kJ·mol -1 [ 19 19 ] ，因此，水液相环境下氢氧根催化的 S -Ibu_1旋光异构反应会顺利进行。 S -Ibu_2旋光异构的决速步骤(前半程) 2 S -Ibu_2在氢氧根和水分子作用下的旋光异构与2.1节 S -Ibu_1在氢氧根和水分子作用下的旋光异构相似，决速步骤为第一基元反应。为节省篇幅， S -Ibu_2在氢氧根和水分子作用下的旋光异构仅考察决速步骤，分氢氧根拔 α -氢和氢氧根水分子簇拔 α -氢两种情况，反应历程见 图 6 图 6 ，反应势能面见 图 7 图 7 ，下面分别进行讨论。 1) 氢氧根拔 S -Ibu_2的 α -氢的基元反应。 S -Ibu_2的 α -氢与其前面的OH - 离子通过氢键作用形成的氢键配合物 S -Ibu_2·(OH - )(m)，经氢氧根拔氢的过渡态TS1_2·(OH - )(m)，形成第一中间体INT1_2 - ·H 2 O(m)。此基元反应是OH - 拔出 α -碳上的质子32H，与之形成水分子。从 S -Ibu_2·(OH - )(m)到TS1_2·(OH - )(m)过程，12C—32H键从0.109 5 nm拉伸至0.134 5 nm断裂，拉伸幅度是0.025 0 nm，小于从 S -Ibu_1·(OH - )(m)到TS1_1·(OH - )(m)过程12C—32H的拉伸幅度0.027 0 nm。这导致TS1_2·(OH - )(m)产生的能垒小于TS1_2·(OH - )(m)产生的能垒，反应活性中心骨架二面角16C—12C—4C—17C从124.77°增加至137.33°。1个化学键较小的伸长和骨架的较小形变不需要太多的能量，且 S -Ibu_2·(OH - )(m)的负电荷密度较大的34O对质子32H有较强的库仑引力，因此，TS1_2·(OH - )(m)产生的能垒较小，仅38.73 kJ·mol -1 。结构分析表明，INT1_2 - ·H 2 O(m)的苯环骨架、 α -碳12C和羧基的骨架形成了共轭的大π键，并且存在分子间氢键，因此INT1_2 - ·H 2 O(m)构象很稳定。 2) 氢氧根水分子簇拔 S -Ibu_2的 α -氢的基元反应。 S -Ibu_2的 α -氢与其前面的氢氧根水分子簇通过氢键作用形成的氢键配合物 S -Ibu_2·[(OH - )·H 2 O(m)]，经水分子辅助氢氧根拔氢的过渡态TS1_2·[(OH - )·H 2 O(m)]，形成第一中间体INT1_2 - ·2H 2 O(m)。此过程水分子并未参与反应，只是起到了稳定OH - 离子空间位置的作用。此基元反应过程是OH - 拔出 α -碳上的质子32H，与之形成水分子。从 S -Ibu_2·[(OH - )·H 2 O(m)]到TS1_2·[(OH - )·H 2 O(m)]过程，12C—32H键从0.109 6 nm拉伸至0.138 9 nm断裂，拉伸幅度是0.029 3 nm，大于 S -Ibu_1·[(OH - )·H 2 O(m)]到TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]过程12C—32H键的拉伸幅度0.028 6 nm，导致TS1_2·[(OH - )·H 2 O(m)]产生的能垒大于TS1_1·[(OH - )·H 2 O(m)]产生的能垒；反应活性中心骨架二面角16C—12C—4C—17C从124.77°增加至137.33°。1个化学键较小的伸长和骨架较小的形变不需要太多的能量，因此，TS1_2·[(OH - )·H 2 O(m)]产生的能垒不高，为50.72 kJ·mol -1 。结构分析表明，INT1_2 - ·H 2 O(m)的构象也比较稳定。 从 图 7 图 7 可以看出，水液相环境下氢氧根离子拔 S -Ibu_2的 α -氢的反应通道具有明显的优势，决速步骤能垒为38.73 kJ·mol -1 。羟自由基水分子簇拔 α -氢， S -Ibu_2旋光异构的决速步骤能垒为50.72 kJ·mol -1 。两个通道的决速步骤能垒均远远小于质子迁移温和反应的能垒84.01 kJ·mol -1 [ 19 19 ] ，因此，水液相环境下氢氧根催化的 S -Ibu_2旋光异构反应会较快地进行。 结论 1 综上研究与讨论得到如下结论：1)水液相环境下，对于 S -Ibu_1的旋光异构，氢氧根拔 α -氢时的决速步骤能垒为42.69 kJ·mol -1 ，氢氧根水分子簇联合拔 α -氢时的决速步骤能垒为48.83 kJ·mol -1 ；对于 S -Ibu_2的旋光异构，氢氧根拔 α -氢时的决速步骤能垒为38.73 kJ·mol -1 ，氢氧根水分子簇联合拔 α -氢时的决速步骤能垒为50.72 kJ·mol -1 。2)质子攻击 S -Ibu失去 α -氢后的产物中间体的 α -C形成 R -Ibu是无势垒放热过程。结果表明，水液相碱性环境下布洛芬分子可以较快地旋光异构，质子与氢氧根离子共存会使Ibu旋光异构的反应速度更快。 参考文献 林文辉.手性药物布洛芬的体内药物动力学研究[D].沈阳: 沈阳药科大学, 2004: 8-10. http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10163-2006178213.htm LIN W H. 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