噻吩骨架的构建和2，3，5位的选择性修饰

噻吩骨架的构建和2，3，5位的选择性修饰 Construction of Thiophene Skeleton and Selective Modification of 2， 3 and 5 Positions 1 2 first-author 范 威，男，讲师，博士，现从事有机合成研究。E-mail：fanweipujing@126.com 范 威，男，讲师，博士，现从事有机合成研究。E-mail：fanweipujing@126.com fanweipujing@126.com 滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000 滁州城市职业学院 科研处，安徽 滁州 239000 Office of Research Affairs， Chuzhou City Vocation College， Chuzhou 239000， Anhui， China Office of Research Affairs， Chuzhou City Vocation College， Chuzhou 239000， Anhui， China 南京大学 化学化工学院，江苏 南京 210023 南京大学 化学化工学院，江苏 南京 210023 School of Chemistry and Chemical Engineering， Nanjing University， Nanjing 210023， Jiangsu， China School of Chemistry and Chemical Engineering， Nanjing University， Nanjing 210023， Jiangsu， China 在55 ℃微波辐射条件下，以叔丁醇钠催化硫氰基芳基乙酮和苊酮，通过环加成、原位开环、消除等过程，合成了多取代噻吩衍生物。该反应在构建噻吩骨架的同时实现了2，3，5位的选择性修饰。产物经红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（ 1 H NMR）和高分辨质谱（HRMS）表征，产物 3a 的结构得到了单晶确认。该合成方法产率优良、反应时间短、温度适宜。 Under the condition of microwave radiation at 55 ℃, thiocyanoaryl ethyl ketone and acenaphthylene ketone were catalyzed by sodium tert -butoxide, which synthesized multi-substituted thiophenes through the processes of cycloaddition, in - situ ring opening, elimination and so on. This reaction realized the selective modification of the 2,3,5 positions while constructing the thiophene skeleton. The products were characterized by IR, 1 H NMR and HRMS, and the structure of compound 3a was confirmed by single crystal. This synthesis method has excellent yield, short reaction time and suitable temperature. 选择性修饰 噻吩 微波辐射 selective modification thiophene microwave radiation 0　 引 言 1 噻吩骨架存在于吡唑菌胺（penthiopyrad）、奥氮平（olanzapine）、雷洛昔芬（raloxifene）等生物碱 ［ 1 1 ］ 中。该类衍生物具有抗肿瘤 ［ 2 2 ］ 、抗菌 ［ 3 3 ］ 、抗抑郁 ［ 4 4 ］ 、抗病毒 ［ 5 5 ］ 等活性，可用作农药杀菌剂、BTK抑制剂、C3aR拮抗剂等 ［ 6 6 ］ ，是一类重要的含硫杂环化合物。目前合成噻吩的方法主要包括：Fiesselmann合成法、硫代Claisen重排法、 α -溴代芳基乙酮环化法等 ［ 7 7 ］ 。在噻吩骨架的不同位点进行选择性修饰，一直为化学家所津津乐道。纪顺俊课题组 ［ 8 8 ］ 选用芳炔为原料，以硫化钠（Na 2 S）为硫源， N ， N -二甲基苯胺（DMA）为溶剂，合成了2-取代噻吩。Srinivasan课题组 ［ 9 9 ］ 从2-芳基-3-硝基-环丙烷-1，1-二羧酸酯和1，4-二噻吩-2，5-二醇出发，合成了2，3-二取代噻吩。Yoshida课题组 ［ 10 10 ］ 以氟化铯催化邻甲硅烷基芳基三氟甲磺酸和炔基硫化物，合成了2，3，4-三取代噻吩。Zhang课题组 ［ 11 11 ］ 报道了无金属条件下的脱氢双C—H硫化反应，从3-苄基吲哚和硫出发，合成了2，3，4，5-四取代噻吩。 在众多噻吩衍生物中，2，3，5-三取代噻吩衍生物 ［ 12 12 ］ 可用作IKKβ抑制剂 ［ 13 13 ］ 、p38激酶抑制剂 ［ 14 14 ］ 、PqsD抑制剂 ［ 15 15 ］ ，因此对该衍生物的研究一直是有机合成的热点。Murai课题组 ［ 16 16 ］ 以钯-菲咯啉配合物为催化剂，通过噻吩基硫代酰胺的直接C-H键芳构化，以48%~55%的产率合成了2，3，5-三取代噻吩。该反应产率过低的缺点亟待改进。Harrity课题组 ［ 17 17 ］ 报道了三氟硼酸盐的Fiesselmann反应，2~16 h后构建了噻吩骨架并修饰了2，3，5位。该反应的缺点是反应时间长。Jia课题组 ［ 18 18 ］ 在100 ℃、钯的催化下，通过直接C-H芳基化过程，实现了2，3，5-三取代噻吩的合成。但反应温度过高不利于该合成方法的推广。 本研究用叔丁醇钠催化硫氰基芳基乙酮和苊酮，55 ℃微波辐射条件下构建了噻吩骨架，同时实现了该骨架2，3，5位的官能化。操作简单、原料易得、用时短、催化剂廉价、无需金属、产率优良、底物范围广、温度适宜是该反应的显著优点。 1　 材料与方法 1 1.1　仪器与试剂 2 仪器：microTOF-QⅡ型高分辨质谱仪（HRMS，Bruker公司）；XT-5型显微熔点测定仪（华诺信德科技有限公司）；FTIR-Tensor 27型红外光谱仪（IR，Bruker公司）；Siemens P4型四圆衍射仪（XRD，Bruker公司）；Monowave 200型微波合成仪（MW，安东帕公司）；DPX 400 MHz型核磁共振仪（NMR，Bruker公司）。 试剂：硫氰基芳基乙酮（分析纯）；苊酮（分析纯）；叔丁醇钠（分析纯）；二甲基甲酰胺（分析纯）；其他试剂均为分析纯（阿法埃莎公司）。 1.2　原料制备 2 制备硫氰基芳基乙酮 ［ 19 19 ］ ：以芳基酰氯和硫氰酸铵（NH 4 SCN）为原料，乙腈（MeCN）为溶剂，在0 ℃条件下反应1 h，制得硫氰基芳基乙酮（ 图1 图1 ）。 制备苊酮 ［ 20 20 ］ ：用氢氧化钾（KOH）催化苊醌和芳基乙酮，先在60 ℃甲醇（MeOH）溶液中反应1 h，然后在室温条件下过夜搅拌，最终合成苊酮（ 图2 图2 ）。 1.3　合成方法 2 将1.0 mmol硫氰基芳基乙酮 1 、0.5 mmol苊酮 2 、0.5 mmol叔丁醇钠（ t -BuONa，Base）、2.0 mL二甲基甲酰胺（DMF）加入到微波（MW）合成仪反应容器中，混合均匀后盖上瓶盖，设置温度为55 ℃，反应20 min后取出冷却。将反应物倒入20 mL水中充分搅拌，减压抽滤，所得粗产品用乙醇重结晶。最终以64%~77%的分离产率得到目标产物 3 。合成方法如 图3 图3 所示。 1.4　产物表征数据 2 3a ，白色固体，熔点190~192 ℃；产率77%；红外光谱数据 （KBr， v ， cm -1 ）：1 088， 1 174， 1 266， 1 288， 1 367， 1 400， 1 485， 1 589， 1 646；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO- d 6 ， δ ）：7.30 （d， J =8.0 Hz， 2H）， 7.34 （d， J =8.0 Hz， 2H）， 7.41 （d， J =8.4 Hz， 2H）， 7.65~7.68 （m， 4H）， 7.94 （s， 1H）， 8.01 （d， J =8.4 Hz， 2H）；质谱数据 （C 24 H 13 Br 3 NaO 2 S， m/z ）：理论值626.806 4 ［M+Na］ + ，实验值626.805 5。 3b ，白色固体，熔点170~172 ℃；产率73%；红外光谱数据 （KBr， v ， cm -1 ）：1 121， 1 217， 1 287， 1 304， 1 458， 1 589， 1 638；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO- d 6 ， δ ）：7.30 （d， J =8.0 Hz， 2H）， 7.36 （d， J =8.0 Hz， 2H）， 7.58 （s， 4H）， 7.80 （d， J =7.6 Hz， 2H）， 7.92 （d， J =8.4 Hz， 3H）；质谱数据 （C 24 H 13 Br 3 NaO 2 S， m/z ）：理论值626.806 4 ［M+Na］ + ；实验值626.805 0。 3c， 白色固体，熔点208~209 ℃；产率74%；红外光谱数据 （KBr， v ， cm -1 ）：1 086，1 173，1 210，1 259， 1 400， 1 541， 1 585， 1 643；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO- d 6 ， δ ）：2.21 （s， 3H）， 7.05 （d， J =7.6 Hz， 2H）， 7.20 （d， J =7.6 Hz， 2H）， 7.41 （d， J =8.0 Hz， 2H）， 7.64~7.68 （m， 4H）， 7.92 （s， 1H， CH）， 8.00 （d， J =8.0 Hz， 2H）；质谱数据 （C 25 H 16 Br 2 NaO 2 S， m/z ）：理论值562.911 5 ［M+Na］ + ；实验值562.911 1。 3d， 黄色固体，熔点170~172 ℃；产率65%；红外光谱数据 （KBr， v ， cm -1 ）：1 088，1 213，1 257，1 287， 1 398， 1 534， 1 587， 1 642；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO- d 6 ， δ ）：7.23 （s， 3H）， 7.30~7.40 （m， 4H）， 7.65~7.69 （m， 4H）， 7.93 （s， 1H）， 8.01 （d， J =7.6 Hz， 2H）；质谱数据 （C 24 H 14 Cl 2 NaO 2 S， m/z ）：理论值458.998 9 ［M+Na］ + ；实验值458.997 7。 3e ，白色固体，熔点169~171 ℃；产率71%；红外光谱数据 （KBr， v ， cm -1 ）：1 067， 1 171， 1 210， 1 257， 1 396， 1 477， 1 583， 1 638；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO- d 6 ， δ ）：7.23~7.25 （m， 3H）， 7.30~7.34 （m， 2H）， 7.51~7.57 （m， 4H）， 7.81 （d， J =8.4 Hz， 2H）， 7.92~7.95 （m， 3H）；质谱数据 （C 24 H 14 Br 2 NaO 2 S， m/z ）：理论值548.895 8 ［M+Na］ + ；实验值548.895 0。 3f ，灰色固体，熔点192~193 ℃；产率64%；红外光谱数据 （KBr， v ， cm -1 ）：1 035， 1 163， 1 204， 1 246， 1 383， 1 467， 1 591， 1 646；核磁共振氢谱 （400 MHz， DMSO- d 6 ， δ ）：7.17 （d， J =6.0 Hz， 2H）， 7.30 （d， J =7.2 Hz， 2H）， 7.81 （d， J =7.6 Hz， 2H）， 7.93 （s， 1H）， 8.07 （d， J =8.0 Hz， 2H）， 8.21 （d， J =8.4 Hz， 2H）， 8.42 （d， J =8.0 Hz， 3H）；质谱数据 （C 24 H 14 N 2 NaO 6 S， m/z ）：理论值481.047 0 ［M+Na］ + ；实验值481.046 1。 2　 结果与分析 1 2.1　合成条件优化 2 首先，在50 ℃微波辐射条件下，以2.0 mL二甲基甲酰胺为溶剂， 1a （1.0 mmol）和 2a （0.5 mmol）为模板反应20 min，考查催化剂的碱性对反应的影响（ 表1 表1 ）。按照碱性由弱到强的顺序，用三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾催化模板反应。如 表1 表1 所示，以三乙胺为催化剂时的产率仅为痕量；换作碳酸钾和碳酸铯时，产物 3a 的产率分别提升至12%和16%；使用氢氧化钠和乙醇钠时， 3a 的产率继续稳步提高；而当以叔丁醇钠为碱时， 3a 的产率达到了72%；碱性继续增强至叔丁醇钾，产率反而略有下降。这表明碱性以叔丁醇钠为临界点，过强或过弱均不利于反应的发生。然后，在叔丁醇钠催化下，温度由50 ℃升高至55 ℃时，产率达到77%；升至60 ℃时因副反应的增多导致产率下降。在叔丁醇钠作催化剂，55 ℃条件下，继续考查不同溶剂对反应的影响。当乙腈和乙醇作溶剂时， 3a 的产率均不如二甲基甲酰胺作溶剂时理想。综上，在叔丁醇钠催化下，二甲基甲酰胺作溶剂，55 ℃微波辐射条件下， 3a 的产率最高。将模板反应置于常规加热条件下反应24 h，产率仅为50%。相比而言，微波辐射对该反应有显著的促进作用。 注： a 碱（0.5 mmol）； b 分离产率； c 常规加热24 h 序号 碱 a 溶剂 温度/℃ 产率 b /% 1 三乙胺 二甲基甲酰胺 50 痕量 2 碳酸钾 二甲基甲酰胺 50 12 3 碳酸铯 二甲基甲酰胺 50 16 4 氢氧化钠 二甲基甲酰胺 50 38 5 乙醇钠 二甲基甲酰胺 50 40 6 叔丁醇钠 二甲基甲酰胺 50 72 7 叔丁醇钾 二甲基甲酰胺 50 63 8 叔丁醇钠 二甲基甲酰胺 55 77 9 叔丁醇钠 二甲基甲酰胺 60 69 10 叔丁醇钠 乙腈 55 痕量 11 叔丁醇钠 乙醇 55 26 12 叔丁醇钠 二甲基甲酰胺 55 c 50 2.2　底物拓展 2 在最优条件下，通过拓展底物 1 和 2 的多样性来检验该反应的适用范围。如 图4 图4 所示，苊酮 2 中Ar 2 分别是对位（4-BrPh）、间位（3-BrPh）、邻位（2-MePh）取代基时，以良好的产率合成相应的产物 3 。硫氰基芳基乙酮 1 中Ar 1 的取代基也不影响反应的进行，都实现了噻吩骨架2，3，5位的选择性修饰。 2.3　单晶测试 2 在装有一定量产物 3a 的烧杯中，加入二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶剂（体积比15∶1）将其溶解，静置3 d后即可析出透明块状晶体。 图5 图5 为 3a 的晶胞结构图，进一步证实了该化合物的结构。 2.4　机理研究 2 分别取0.5 mmol间氯取代的苯乙酮 1d 、邻溴取代的苯乙酮 1e 和苊酮 2 投入反应，在最优条件下反应，以53%的分离产率得到 3d ，8%的产率得到 3e （ 图6 图6 ）。其余两种三取代噻吩产物（ 3d' 和 3e' ）产率均不理想。这说明Ar 1 为吸电子能力强的取代基更利于反应的进行。 以实验为基础，提出了可能的反应机理（ 图7 图7 ）。硫氰基芳基乙酮 1 和苊酮 2 在碱的作用下，经连续的失质子（ 1 到 1' ）、［3+2］环加成（ 1' 与 2 到 A ）、原位开环（ A 到 B ）、互变异构（ B 到 B' ）、消除（ B' 到 C ）、S N 2反应（ C 与 1 到 D ）、脱水（ D 到 3 ）等步骤，最终生成目标产物 3 。该反应的副反应主要是 1' 与 C 发生竞争反应，导致产物的分离产率无法突破80%。取充分反应后的溶液进行高分辨质谱测试，检测到氰基取代的苊酮 B'' 和中间体 C ，证实了该机理的合理性。 3　 结 论 1 2，3，5-三取代噻吩衍生物具有广泛的生物活性，已有的制备方法多存在产率低、反应时间长、反应温度过高等缺点，限制了该类衍生物的批量合成及应用。本文从硫氰基芳基乙酮和苊酮出发，通过碱催化下的环化反应，合成了2，3，5-三取代噻吩化合物。相对于已有路线，该合成方法具备成本上的优势，具体体现在三个方面： 1） 原料（硫氰基芳基乙酮和苊酮）比炔酮、卤代芳烃等更廉价且更容易制备； 2） 催化剂（叔丁醇钠）与钯-菲咯啉配合物等金属催化剂相比成本更低且更加高效； 3） 产物的提纯只需要重结晶，无需柱层析等繁琐步骤，减少了对硅胶、吸附剂和洗脱剂的使用，显著降低了成本。 除此之外，该合成方法还具有产率高（64%~77%）、反应时间短（20 min）、反应温度适宜（55 ℃）等诸多优点。选择性地修饰噻吩骨架并实现2，3，5位的官能化，体现了成键的有效性，可望为发现新的具有生物活性的噻吩衍生物提供策略。 参考文献 LI R H ， ZHOU Y ， XU X L ， et al . 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